lunes, 11 de abril de 2016

El reloj biológico (2ª parte): principales ritmos circadianos en la alimentación (I)

"Aquellos que creen no tener tiempo para una comida saludable
antes o después tendrán que encontrarlo para estar enfermos"
Edward Stanley

Alguien dijo que somos lo que comemos y no le faltaba razón ya que todos y cada uno de los alimentos que ingerimos tienen un profundo efecto en nuestro organismo. Comentábamos el año pasado que muchos de los procesos que tienen lugar en el cuerpo humano están controlados por el sistema circadiano y siguen un ritmo oscilante a lo largo del día. La luz tiene un profundo efecto sobre el funcionamiento de este sistema, siendo el principal factor sincronizador de todos los ritmos con especial atención al ciclo de sueño-vigilia sin embargo estímulos actuales como la luz artificial tienen un profundo efecto disruptor en el correcto funcionamiento de estos ritmos. Con la alimentación ocurre algo parecido.

En nuestros días la disponibilidad de alimentos es continua sin embargo durante millones de años nuestros antepasados se vieron expuestos a periodos de escasez y adaptaron su actividad a una cierta variabilidad lo que llevó al desarrollo de ritmos circadianos relacionados con los procesos de alimentación que están presentes en multitud las especies y persisten hoy en día. En esta entrada y la siguiente continuaremos nuestro recorrido por el mundo de los ritmos biológicos, comentando en esta ocasión los principales ritmos relacionados con la ingesta de alimentos, la digestión, algunas hormonas y los ritmos de hambre y saciedad, y veremos que no solo somos lo que comemos sino también cuándo comemos.

El reloj de la alimentación

- Genes reloj y regulación de los ritmos circadianos

Los ritmos circadianos están dirigidos por genes reloj que se expresan en el núcleo supraquiasmático de forma cíclica y transmiten información sobre la medida del paso del tiempo a la célula. El ciclo comienza con Bmal1 (Brain and Muscle ARNT-like protein 1) y Clock (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput). Cuando los niveles de estas proteínas se incrementan, Bmal1 y Clock se unen formando un heterodímero que interacciona con las denominadas secuencias E-box en las regiones promotoras de los genes Period (Per) y Criptocromo (Cry), incrementando su expresión. Per y Cry se unen formando heterodímeros que actúan como represores de Bmal1:Clock, reduciendo su expresión. Este bucle se sucede a lo largo de 24 horas aproximadamente y es finamente regulado por procesos como la fosforilación o la acetilación.


A primera vista, este proceso puede parecer algo fútil; que unas proteínas tengan como función facilitar la expresión de otras proteínas cuya función a su vez es reducir la expresión de las primeras parece no llegar a ningún sitio, pero es realidad un método muy lógico para medir el paso del tiempo. Al fin y al cabo las agujas del reloj también dan vueltas a lo largo del día para acabar volviendo al mismo sitio. El marcapasos central del sistema circadiano se encuentra situado en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo y ajusta su actividad a la variación de luz ambiental a lo largo de un día, pero los relojes celulares están presentes también en otros muchos órganos del cuerpo humano y son regulados por distintos estímulos, algunos originados en el núcleo supraquiasmático, otros ambientales como la comida o la temperatura, y otros fisiológicos como las hormonas.

Hasta ahora, el núcleo supraquiasmático ha sido la única estructura caracterizada capaz de dotar al organismo de un orden temporal, sin embargo la luz no es el único estímulo al que se pueden sincronizar nuestros ritmos corporales. En 1922, Ritcher estudiaba los efectos de distintas variables ambientales en la actividad motora de ratas de laboratorio limitando la disponibilidad de alimento a una franja horaria de 25 minutos y observó que los animales incrementaban su movilidad 2 a 3 horas antes de dicho horario de comidas; este comportamiento recibió la denominación de actividad anticipatoria al alimento (en inglés food-anticipatory activity, FAA). Posteriormente se ha comprobado que la imposición de horarios restringidos de alimento también sincroniza procesos fisiológicos asociados al balance energético y la digestión. Estos hallazgos han dado origen a la teoría de que existe al menos otro gran reloj en el organismo de los mamíferos: el oscilador sincronizado por alimento (en inglés, food entrainable oscillator, FEO).

- Organización del oscilador sincronizado por alimento -
(adaptada de Carneiro y col.)

- El horario de comidas, regulador de los relojes gastrointestinales

La comida parece ser un potente sincronizador de los relojes periféricos y es capaz de dirigir numerosos procesos fisiológicos y el comportamiento del individuo. Stephan observó que los ratones con una lesión completa del núcleo supraquiasmático continuaban mostrando un comportamiento de anticipación al horario limitado de disponibilidad de comida, por lo que la actividad anticipatoria al alimento podría generarse por un mecanismo independiente del núcleo supraquiasmático.


Se desconoce el sustrato anatómico de este supuesto sincronizador u oscilador. Durante años se ha intentado localizar lesionando distintas estructuras en ratones sin obtener ningún resultado concluyente, ya que la actividad anticipatoria se mantiene a pesar de la sección del nervio vago (vagotomía), la destrucción de los plexos nerviosos o de los órganos del olfato y/o el gusto. Al estudiar estos elementos de forma aislada es posible que otros que permanecieran intactos durante los experimentos podrían mantener los ritmos de anticipación. Poulin y Timofeeva, los primeros en estudiar el funcionamiento de genes reloj en distintas áreas del cerebro, defienden que el papel sincronizador de las comidas no se limita a una estructura o región única, y parece claro que no existe una vía neuronal aislada y exclusiva que medie la sincronización a la comida, proceso en el que también estarían envueltas distintas sustancias.

La expresión de los genes reloj en el intestino está fuertemente influenciada por la ingesta de alimentos, que podrían constituir un estímulo que influye e incluso sobrepasa el control del marcapasos central. Cuando la comida se restringe a unas pocas horas durante la fase lúmínica del ciclo luz-oscuridad, el patrón de sueño de los ratones se altera, lo que indica que el horario de comidas puede regular la función de las regiones cerebrales responsables del ciclo sueño-vigilia. La alternancia día-noche también repercute en los ritmos intestinales; se ha observado que las molestias gastrointestinales constituyen la principal queja en los trabajadores a turnos. La influencia del oscilador sincronizado a la comida bien podría extenderse a prácticamente todos los osciladores circadianos del sistema nervioso y los órganos y tejidos periféricos, y al mismo tiempo el núcleo supraquiasmático ejercería cierto control sobre él, estableciéndose una relación bidireccional.

Varias funciones del aparato digestivo, como el vaciamiento gástrico, la motilidad colónica, la síntesis de ADN o la renovación de las células epiteliales muestran ritmos circadianos. Los genes reloj en el intestino de ratones muestran un patrón de expresión rítmico cuando se mantiene a los animales a un ciclo luz-oscuridad de 12 horas de duración en cada fase. Las proteínas Bmal1 y Cry1 y el ARN de Bmal1, Cry1, y Cry2 muestran mayores niveles entre las 0:00 y las 4:00 horas, mientras que las proteínas y el ARN Per presentan un pico de expresión entre las 16:00 y las 20:00. El horario de comidas puede cambiar la expresión de los genes reloj periféricos y cuando el alimento se restringe a 2 horas diarias durante 2-3 semanas los ritmos circadianos de procesos endocrinos y del balance energético se sincronizan preferentemente a los horarios de alimentación y por lo tanto pierden su ajuste hacia la alternancia día-noche. Sin embargo, varias proteínas transportadoras de las células intestinales no muestran ningún ritmo circadiano en los ratones mutantes para el gen Clock, por lo que este gen es más importante que la presencia de comida.

- Variaciones de expresión de genes reloj a lo largo del día -
(adaptada de de Farias Tda S y col.)

Se ha podido determinar que este oscilador se manifiesta únicamente bajo condiciones catabólicas, ya sea por restricción de alimento o durante el ayuno y no ante la abundancia de comida, la alimentación a voluntad (ad libitum) ni en animales obesos. También se sabe que para que el pulso de alimento adquiera propiedades como sincronizador, debe aportar calorías suficientes.

Ritmos circadianos del sistema digestivo

- Motilidad del tracto gastrointestinal

El tracto gastrointestinal presenta una serie de patrones de movimiento finamente regulados por el sistema nervioso autónomo que, en su porción entérica, está compuesto por cien millones de neuronas. Ciertas células situadas en los plexos nerviosos actúan como auténticos relojes del tracto gastrointestinal, que muestra una actividad periódica y está sincronizado con el núcleo supraquiasmático.

Los movimientos de peristalsis tienen la función de transportar el alimento a lo largo del tubo digestivo desde el esófago al colon. El vaciamiento gástrico presenta ritmos diarios; durante las últimas horas de la tarde y la noche los tiempos de retención son mayores, frenándose hasta un 50%. El sistema nervioso parasimpático a través de los nervios vago y pélvico estimula la motilidad mientras que el sistema simpático la disminuye, incluso hasta detenerla. El sistema nervioso central regula la motilidad intestinal de modo que los ciclos sueño-vigilia influyen en los ritmos del intestino; la sección del nervio vago suprime este control central, dejando como único sincronizador el horario de comidas.


Los complejos motores migratorios del intestino son movimientos de ondas lentas producidos en ausencia de alimento. Cada complejo motor migratorio comienza en el estómago a una velocidad de 3 ciclos por minuto y se mueve a lo largo del intestino causando contracciones hasta llegar al colon, donde se mueve a unos 12 ciclos por minuto. La velocidad se modifica a lo largo del día, siendo mayor por la noche. Hormonas gastrointestinales como la motilina o la grelina están implicadas en la generación de estos complejos motores migratorios. Otras hormonas como la gastrina, la colecistoquinina o la serotonina median contracciones pico entre las ondas lentas que provocan contracciones segmentarias peristálticas. Además, las células neuroendocrinas producen melatonina, que juega un papel importante regulando los ritmos biológicos de las células intestinales, se relaciona con los ritmos biológicos de hambre y saciedad, y controla la actividad mioeléctrica.

- Ritmo de secreción gástrica

La producción de los distintos componentes de la secreción gástica sigue un ritmo circadiano en relación con las comidas. Los protones (uno de los componentes del ácido clorhídrico) se secretan por la célula parietal en mayor cantidad por la noche, existiendo un pico en torno a las 23 horas; la secreción de ácido también aumenta tras cada comida. Este fenómeno está sincronizado con la actividad parasimpática, por eso el ritmo de secreción ácida desaparece cuando se secciona el nervio vago. Lo interesante es que en células parietales in vitro (de ratón) se produce un ritmo de secreción de ácido que es endógeno, por tanto el vago no es el origen del ritmo sino un sincronizador.


Las células oxínticas producen bicarbonato que, junto con otras sustancias, constituye una barrera de protección contra la acidez del estómago. También existe pico de producción por la noche, por lo que la producción de ácido y barrera están sincronizadas. Si esta sincronización se pierde se incrementa el riesgo de úlceras.

- Ritmos de producción de sales biliares y metabolismo lipídico

Las sales biliares son imprescindibles para la correcta digestión y absorción de los ácidos grasos, el colesterol y las vitaminas liposolubles. Las sales biliares son sintetizadas en el hígado a partir del colesterol por medio en enzimas que muestran un ritmo circadiano. Los estudios en ratones, que se presentan un hábito de alimentación nocturno, muestran que la mayor actividad de estas enzimas tiene lugar durante la noche; cuando se fuerza un cambio en las horas de comidas, los ritmos se modifican para sincronizarse al nuevo horario, lo que indica que existe regulación por parte de hormonas y otras moléculas sintetizadas en el tracto digestivo; se ha especulado que la insulina a nivel hepático no solo influye en el metabolismo de la glucosa, sino también de los ácidos biliares y otras moléculas de naturaleza lipídica.


- Niveles de expresión de los genes que regulan la síntesis de colesterol y sales biliares -
(adaptada de Ovacik y col.)

En humanos los ácidos biliares presentan un ritmo de secreción diurna con dos importantes picos en torno a las 13:00 y 21:00, que se presentan independientemente del estado de alimentación o ayuno aunque en el primer caso van a ir acompañados de sendos picos en la concentración de triglicéridos en suero (procedentes de la dieta). Por su parte, la síntesis de colesterol sigue un ritmo de predominio nocturno. Estos ritmos tienen influencia en la composición de las distintas moléculas transportadoras de colesterol (como LDL, HDL y quilomicrones) y podrían ser de utilidad a la hora de interpretar los perfiles lipídicos de un paciente. Se estima que hasta un 20% del total de genes que se expresan en células hepáticas siguen ritmos circadianos.

- Ritmos de absorción de macronutrientes

La principal función del intestino delgado es absorber los macro- y micronutrientes procedentes de la dieta. Los distintos carbohidratos, proteínas y lípidos son metabolizados en la luz intestinal y convertidos en moléculas más simples que atraviesan la membrana de los enterocitos. Los relojes circadianos de las células intestinales regulan la función de los transportadores de membrana para distintas sustancias, existiendo ritmos de absorción para diversas funciones que han sido ampliamente estudiados en ratones. Aunque estos animales desarrollan su actividad y realizan sus comidas durante la noche muchos de los hallazgos sobre ritmos son extrapolables a humanos (teniendo en cuenta que, cuando hablamos de ritmos nocturnos en ratones estos mismos ritmos serán diurnos en humanos). 

La absorción de glucosa presenta un pico durante el periodo nocturno, aunque este ritmo parece depender de la disponibilidad de nutrientes, pudiendo cambiar el pico a la mañana si se restringe el horario de comidas durante las horas de luz. La actividad de las enzimas del borde en cepillo que metabolizan y permiten la absorción de los glúcidos como maltasa, lactasa, sacarasa o trehalasa siguen un ritmo circadiano y se sincronizan al horario de comidas. Ocurre lo mismo con el transportador de sodio-glucosa (SGLT1), el transportador de fructosa (GLUT5) o el transportador de hexosas (GLUT2).

 

El transportador de péptidos 1 (PepT1 o SLC15A1) es el principal encargado de absorción de péptidos en la membrana de los enterocitos. Los mayores niveles de expresión de esta proteína tienen lugar durante la fase de oscuridad en animales nocturnos, con un pico en la absorción de histidina que coincide con la franja horaria de alimentación. Otras enzimas como la L-leucil-naphtil-amidasa o la γ-glutamyltransferasa remedan estos ritmos. 

La mayor absorción de triglicéridos y colesterol tiene lugar durante las horas de oscuridad, en correlación con los ritmos de expresión de algunas de las proteínas involucradas en su absorción  y transporte como la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP), la apoB o la apoAIV. Los genes que codifican la síntesis de MTP cambian su expresión en función del horario de comidas; estos ritmos disminuyen o desaparecen cuando se somete a los animales a condiciones de luz u oscuridad continuas. Las variaciones de los distintos lípidos plasmáticos y lipoproteínas se relacionan con los cambios diarios en los ritmos de expresión de MTP no solo en el intestino sino también en el hígado. Distintas enzimas para la síntesis de triglicéridos y colesterol también presentan ritmos circadianos sincronizables al horario de ingesta; no ocurre así, por ejemplo, con el receptor basurero BI (SCARB1) para HDL.

La expresión del gen Clock es de suma importancia en la regulación de los ritmos de absorción de macronutrientes, de modo que en ratones mutantes para este gen se observan diferencias significativas: la cantidad total de péptidos absorbidos a lo largo del día se reduce, mientras que la variación circadiana de la absorción de carbohidratos y lípidos se pierde, cambiando las horas de consumo pero no la cantidad total.


- Funciones reguladas por distintos genes reloj -
(adaptada de Hussain y Pan)

Los ritmos de absorción también afectan a múltiples fármacos, lo que en los últimos años ha fomentado la aparición de un amplio campo de estudio dentro de la farmacología, la cronofarmacología, que investiga el efecto de los medicamentos en función del tiempo en el que se administran y su influencia sobre los parámetros que caracterizan los ritmos biológicos, buscando las horas de mayor eficacia y tolerancia, y de menor toxicidad, adaptando el tratamiento a las variaciones rítmicas de la enfermedad en el contexto de un tratamiento que respete y restaure la estructura temporal del organismo.

Ritmos circadianos del sistema endocrino y el metabolismo

- Insulina y glucosa

Los ritmos biológicos relacionados con el metabolismo de la glucosa y la secreción de insulina son de gran importancia y han sido ampliamente estudiados por su relación con la patología en seres humanos. Los niveles de glucosa en sangre siguen un claro ritmo siendo la glucemia basal mayor durante el día y menor por la tarde. Existen además fluctuaciones constantes y picos en relación con las comidas. La producción de insulina y la sensibilidad a ésta también varían a lo largo del día. En las primeras horas la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina son más altas, de modo que la ingesta de una cierta cantidad de carbohidratos produce una menor secreción de insulina en comparación a la que se produciría durante la tarde-noche. Ahora bien, los ritmos de glucosa e insulina deben entenderse en relación a las comidas. Durante el día, los alimentos que ingerimos constituyen la principal fuente de glucosa para el organismo; en cambio, por la noche, la glucosa es obtenida de las reservas hepáticas de glucógeno.



- Glucosa e insulina plasmáticas ante la ingesta de una misma cantidad de glucosa a distintas horas -

(de Kalsbeek y col.)

Podría existir un receptor hepático de melatonina que medie procesos de resistencia a la insulina en aquellos casos de disrupción del ritmo sueño-vigilia. Las alteraciones de los ritmos biológicos, ya sea por lesión del núcleo supraquiasmático (estudiado en ratones), patrones sueño-vigilia alterados o modificación de los hábitos alimentarios puede resultar en resistencia a la insulina e incremento de peso. En los diabéticos el ritmo normal de glucosa aparece alterado. La disrupción de los ritmos circadianos a nivel de la célula beta pancreática puede por sí misma alterar la secreción de insulina y llevar al desarrollo de diabetes.

- Glucagón

La otra gran hormona responsable del metabolismo de la glucosa, el glucagón, tiene un efecto antagónico al de la insulina. El ritmo de glucagón ha sido descrito claramente en ratones. Las ratas alimentadas a voluntad no mostraron un ritmo especialmente claro, aunque la cantidad de glucagón secretada durante el periodo de oscuridad fue significativamente mayor que la cantidad en el periodo de luz. En ratas sometidas a restricción de alimento, sin embargo, la ritmicidad es más pronunciada, observándose un claro pico de secreción justo antes del inicio del periodo de actividad; en estas ratas la producción de glucagón también va a ajustarse a la ingesta, por lo que el ambos ritmos se superponen.

En ratas alimentadas, el glucagón no es el responsable del ritmo de glucosa. Durante el ayuno, sin embargo, el glucagón podría contribuir a la movilización de energía ante el inicio del periodo de actividad.

- Leptina

La leptina es considerada la hormona de la saciedad. Se secreta en relación con la magnitud de las reservas energéticas del organismo, de modo que la presencia de leptina indica disponibilidad de nutrientes y fomenta los procesos que elevan el gasto energético y la utilización de las reservas a múltiples niveles.


- Ritmo circadiano de leptina -
(de Sakumaran y col.)

La leptina presenta en seres humanos un ritmo circadiano independiente de la ingesta de alimentos, con un pico de producción durante las horas centrales de la  noche (debido al ayuno nocturno) y una caída posterior hasta alcanzar concentraciones bajas durante el día para volver a elevarse a partir de la tarde. El ritmo de secreción de leptina está influido por hormonas como la insulina o el cortisol. En personas con hábito nocturno la amplitud del ritmo de leptina disminuye mucho. Los sujetos obesos presentan una mayor concentración de leptina la cual, no obstante, es incapaz de ejercer acción saciante.

- Grelina

La grelina es la principal hormona orexigénica y podría tener un papel en la actividad anticipatoria a las comidas. La secreción de grelina exhibe un claro ritmo circadiano con un pico al final de la fase luminosa en ratas con alimentación ad libitum, que cambia cuando se modifica el horario de comidas o restringe el alimento a una cierta franja horaria independientemente del ciclo luz-oscuridad. Numerosas estructuras en el sistema nervioso central parecen tener receptores para grelina, por lo que el papel de esta hormona iría mucho más allá del circuito de hambre-saciedad. La grelina plasmática se incrementa en las horas previas a las comidas en horario habitual. La administración de grelina estimula el hambre y la actividad.

- Cortisol y catecolaminas

El cortisol tiene un papel fundamental en el despertar, momento en el cual registra sus niveles más altos. Los niveles de cortisol se relacionan con ansiedad, mayor sensación de hambre, y dificultad para concluir la ingesta en el desayuno. Junto con las catecolaminas (adrenalina, noradrenalina) parece mediar procesos de apetencia por los hidratos de carbono, aunque aquellas no parecen exhibir un ritmo circadiano claro. El ritmo de cortisol parece seguir un curso inverso al de leptina.

- Hormona del crecimiento (GH)

La secreción de GH tiene lugar de forma pulsátil, con 6 a 12 pulsos a lo largo del día apareciendo el mayor de ellos durante el sueño (aproximadamente una hora después del comienzo del sueño nocturno para la mayoría de las personas). La producción de hormona del crecimiento puede ser estimulada por numerosos factores, siendo los más importantes el sueño y el ejercicio. Los niveles de GH carecen de ritmo en ausencia de sueño, sin embargo cuando se mantiene un hábito de sueño regular, esta hormona exhibe un ritmo circadiano bastante claro. Estudios en trabajadores a turnos empiezan sin embargo a cuestionar la dependencia al sueño en la producción de GH. Brandenberger y Weibel observaron que en trabajadores nocturnos que dormían durante el día el pico de secreción de GH durante el sueño era menor comparado con el pico de secreción en trabajadores de horario convencional, sin embargo en los primeros aparecían otros pulsos diurnos compensatorios, de modo que la cantidad de GH diaria en ambos grupos era similar (imagen inferior).


- Ritmos circadianos de GH en sujetos con y sin sueño nocturno -
(adaptada de Brandenberger y Weibel)

La secreción de GH podría considerarse hasta cierto punto errática y sus niveles son difíciles de detectar debido a la alternancia de picos y valles en sus concentraciones plasmáticas. Parece que existe cierta relación entre la producción de esta hormona y el estado de alimentación, y el ayuno podría incrementar o potenciar sus pulsos de liberación tanto en frecuencia como en amplitud.

No olvides seguir leyendo la siguiente entrada de esta serie, donde continuaremos explicando los ritmos biológicos de hambre y saciedad, el papel del horario de comidas y la flora bacteriana intestinal en la alimentación y los efectos de la modificación del horario de comidas.



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