viernes, 29 de abril de 2016

El reloj biológico (3ª parte): principales ritmos circadianos en la alimentación (y II)

"Tiempo es lo que más queremos
y sin embargo lo que peor usamos"
William Penn

La alimentación juega un papel fundamental en muchos de los ritmos circadianos que regulan el funcionamiento de nuestro organismo a lo largo del tiempo. La relación que existe entre comida y salud es indudable pero, como comentamos en la entrada anterior, las variaciones temporales que tienen lugar en el cuerpo humano modifican los efectos que los alimentos tienen sobre nosotros y, a la vez, el momento en que comemos repercute en diversas funciones corporales. En la entrada de hoy continuaremos explicando la relación entre la alimentación y el sistema circadiano, ahondaremos en los efectos que tiene el horario de comidas en nuestra salud, la influencia de la microbiota sobre los ritmos circadianos y veremos si es posible modificar algunos ritmos biológicos en nuestro beneficio a partir de la dieta.

Ritmos circadianos del hambre y la saciedad

- Selección de macronutrientes a lo largo del día

En animales de laboratorio se ha visto que, dejados a su libre elección, ingieren distintos repartos de macronutrientes a lo largo del día; en el desayuno la opción mayoritaria son los carbohidratos, en la comida suele haber una mayor apetencia por las proteínas mientras que en la cena hay mayor presencia de grasas aunque también se ingieren proteínas. No obstante nunca está de más recordar, por muy evidente que resulte, que no somos animales de laboratorio. De Castro es uno de los primeros en señalar la necesidad de estudiar los patrones de consumo en seres humanos, y hacerlo con individuos en libertad, en contraposición a los estudios en laboratorio o salas de aislamiento que se habían hecho anteriormente. Sus estudios demuestran un patrón parecido al de los animales de experimentación, con un mayor protagonismo de los hidratos de carbono en el desayuno y un incremento de las proteínas y las grasas en las siguientes comidas, lo que hace que la ingesta calórica se vaya incrementando a lo largo del día. En términos globales, sus estudios muestran un reparto de macronutrientes muy parecido al de las recomendaciones nutricionales oficiales, con un 53% de hidratos de carbono, un 33% de grasas y un 14% de proteínas.


- Reparto de macronutrientes a lo largo del día -
(de De Castro)

La mayor apetencia por los carbohidratos en las primeras horas del día y su reducción progresiva para ir sustituyéndolos por grasas se correlaciona perfectamente con la mayor sensibilidad a la insulina en la mañana, y podría deberse a la necesidad de disponer de una fuente de energía de rápida disposición (lo cual solo es posible con los hidratos de carbono en sujetos no adaptados al metabolismo de las grasas), o a la idea de que un desayuno equilibrado debe estar compuesto por raciones abundantes de cereales o sus derivados.

- Papel de los hábitos de vida y las relaciones sociales en la regulación del hambre y la saciedad

Los ritmos de hambre y saciedad se han estudiado ampliamente en sujetos sanos. En condiciones de aislamiento, cuando se priva a una persona de referencia temporal externa parece existir una tendencia a hacer tres comidas durante el periodo de vigilia pero en condiciones reales (ad libitum) esto no tiene porqué ocurrir. El motivo es que los sincronizadores de tipo social de los ritmos de hambre y saciedad ejercen una fuerte influencia y aunque nos fijemos un horario de comidas más o menos regular, o intentemos controlar el tamaño de las raciones, acabaremos comiendo cuando lo hagan la familia o los compañeros de trabajo, y posiblemente comeremos de más y seguiremos sentados a la mesa mientras dure la conversación o el programa que están emitiendo por televisión. Teniendo en cuenta estos factores, mucho investigadores se han planteado cómo se ajustan los ritmos de hambre y saciedad en seres humanos a las necesidades nutricionales, si es que lo hacen en algún momento.


La duración de los intervalos entre comidas parece constituir el principal regulador del tamaño de comidas, justo al contrario que en el caso de los ratones, los cuales en condiciones de libre disponibilidad de alimento, modifican el intervalo entre comidas en función de la cantidad de alimento que ingieren. Cuanto más largo sea el espacio entre comidas, el tamaño de la próxima comida será mayor. El contenido energético remanente en el estómago se correlaciona inversamente con el tamaño de las raciones, y parece ser que la proporción de grasas y proteínas en este contenido promueve mayor saciedad, lo cual no ocurre con los carbohidratos. Esta característica puede deberse a la imposibilidad del ser humano de regular y ajustar los intervalos entre comidas, al depender del horario laboral o académico, o de otras situaciones del día a día.

Existe una cierta actividad anticipatoria con respecto a la comida, de modo que nuestro apetito aumenta cuando se acerca la hora de comer independientemente de nuestras necesidades nutricionales y desaparece si no se produce la ingesta a la hora habitual. Esta actividad es en cierto modo un condicionamiento clásico o pavloviano, es decir, asociamos un determinado horario con el hábito de comer y cada día cuando llega nuestro organismo inicia todos los procesos relacionados con la alimentación aunque no vayamos a comer en ese preciso momento.


El horario de comidas es un sincronizador mucho más importante de lo que podríamos pensar, a la altura incluso del ciclo luz-oscuridad. Los relojes periféricos de las células intestinales se ajustan al horario habitual de comidas, de hecho se ha comprobado que, si a aquellos animales a los que se les ha extirpado el núcleo supraquiasmático se les impone un horario de comida, muchos ritmos circadianos que antes habían desaparecido se recuperan. Pero, del mismo modo que un horario regular de comidas puede actuar como sincronizador, un hábito dietético errático puede alterar los ritmos y provocar alteraciones metabólicas.


- Ratones recuperan sus ritmos tras fijar horario de comidas -


A (oscuridad continua): actividad anticipatoria con libre acceso al alimento (línea amarilla) y horario restringido de comidas (línea roja)

B (alternancia luz-oscuridad): actividad anticipatoria con libre acceso al alimento



C (alternancia luz-oscuridad): actividad anticipatoria con horario restringido de comidas

(de Escobar y col.)

- El horario de comidas y su efecto en la composición corporal

Algunos de los temas más discutidos en el mundo de la nutrición hacen referencia al horario de comidas. Cuestiones como si consumir carbohidratos en la noche provoca aumento de peso, que se debe comer cinco veces al día para evitar "ralentizar el metabolismo" o que el desayuno es la comida más importante son repetidos hasta la extenuación y no siempre se responden como es debido. Si revisamos la evidencia científica sobre estos temas incluso podemos encontrar resultados contradictorios pero que podremos interpretar fácilmente si tenemos en cuenta aspectos que ya conocemos, como es el funcionamiento de los ritmos circadianos.


- Ciertas recomendaciones de salud pueden ser poco saludables -

Sabemos que el consumo de hidratos de carbono tiene un efecto distinto en función del momento del día en que se ingieren. Jakubowicz y col. (ver imagen inferior) estudiaron el efecto del consumo de alimentos en distintos momentos del día. Para ello compararon lo que ocurría al realizar la mayor ingesta de calorías en el desayuno frente a la cena en dos grupos de personas sometidas a una dieta hipocalórica y aunque todos los participantes del estudio consumieron la misma cantidad de calorías, el grupo que realizó la ingesta de comida en el desayuno perdió más peso que el grupo que la concentró en la cena. Si observamos la composición de las comidas empleadas el azúcar destaca por encima del resto de carbohidratos y macronutrientes, pues la ración más copiosa concentra más de 60 gramos de sacarosa. Si tenemos en cuenta el protagonismo del azúcar, las distintas variaciones en el peso corporal de los sujetos de ambos grupos se justifican perfectamente por el ritmo circadiano de insulina, que se va a producir en mayor cantidad y va a permanecer más tiempo elevada durante la noche, como si existiera un cierto grado de resistencia a ella en las células.


En cambio, los resultados de este estudio no se pueden extrapolar a la población general (quizás por la distinta composición de la dieta) y, de hecho, algunos estudios como el realizado por Kant y col. en participantes de la First National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES I) y el Epidemiologic Follow-up Study (NHEFS) en Estados Unidos, muestran que aquellos individuos que ingerían la mayor cantidad de comida entre las últimas horas de la tarde y la noche no presentaban un peso superior a aquellos que la ingería durante el día. En el primer caso los sujetos comían menos carbohidratos y más proteínas (lo que parece correlacionarse con el ritmo de preferencia de macronutrientes antes comentado); como dato curioso, la mayor ingesta de alcohol se daba en este grupo, por lo que posiblemente se trate de personas que salen más y al comer fuera de casa y permanecer despiertos durante más horas eligen alimentos menos saludables.

Actualmente la evidencia disponible sobre la utilidad del desayuno como herramienta para el control de peso o la mejora de parámetros de salud es débil, y no parece haber una diferencia clara entre desayunar o no hacerlo. De hecho, tomando los datos de NHANES, Murakami y Livingstone concluyen que, comparados el grupo que comía 3 o menos veces al día frente al grupo que comía 5 o más, la prevalencia de obesidad es 1,54 veces superior en hombres y 1,45 en mujeres en el segundo caso, es decir, cumplir las recomendaciones de los expertos y hacer 5 comidas puede incrementar el riesgo (relativo) de acabar en situación de sobrepeso un 54% frente a hacer solo las 3 comidas principales o incluso saltarse alguna de ellas. Se ha comprobado que omitir el desayuno o retrasar el horario de comidas puede incrementar la sensación de hambre y aunque no se modifique la ingesta total diaria ni afecte al gasto calórico diario, estas tendencias suele llevar asociadas peores hábitos alimentarios que sí agravan la salud o provocan aumento de peso por lo que los efectos negativos no son consecuencia directa de no desayunar.

No podemos obviar que la alimentación de una persona es una situación compleja sometida a la influencia de múltiples factores y que para la población general, el concepto dieta saludable equivale a hacer cinco comidas diarias y que las personas que se alejan de esa norma suelen desarrollar también otras conductas menos saludables por lo que, una vez más, nos encontramos con que no debemos inferir conclusiones a la ligera cuando éstas provienen de estudios observacionales. Por eso, para conocer con exactitud el papel del horario y el número de comidas en el peso y otras variables de salud hacen falta estudios de mayor potencia metodológica, que fijen unos parámetros estándar de composición de las comidas y tengan en cuenta la influencia de los factores de confusión.

- Influencia de la microbiota en los ritmos biológicos

El papel de la microbiota intestinal en los procesos de salud y enfermedad ha despertado el interés de la comunidad científica en los últimos años, lo que ha motivado un creciente número de investigaciones que, día tras día, aportan nuevos y sorprendentes datos sobre la influencia de la flora bacteriana. La alimentación y los ritmos circadianos se dan la mano no solo en la regulación de los procesos corporales sino también en la estructura y funciones de la microbiota.

La composición de la dieta o el cambio de los patrones de alimentación modifican la microbiota intestinal, que muestra variaciones cíclicas en respuesta a estas variaciones. Así, por ejemplo, en ratones dietas altas en grasas como la D12492 o la TD.97222 (que, a pesar de considerarse alta en grasa, posee un 47% de carbohidratos) ocasionan cambios en ciertas comunidades de bacterias mientras que el ayuno o la toma de probióticos pueden restaurar los ritmos alterados. Además, la microbiota posee sus propios ritmos circadianos, que se integran en los ritmos de la persona y son de suma importancia en la regulación del sistema digestivo. Algunas especies de bacterias, como Bacteroides o Lachnospiraceae muestran un ritmo circadiano, con mayor presencia durante el día, y así lo hacen también los metabolitos que producen, como el butirato, que sirve de fuente de energía para las células intestinales. Mutaciones en algunos genes reloj, como Per o Bmal1 eliminan esta ritmicidad en la composición bacteriana; también se han observado alteraciones con el jet-lag. El uso de antibióticos que afecten a las bacterias del intestino provoca alteración en la expresión de algunos genes reloj y de ciertas moléculas como los receptores de algunas citoquinas o los TLR (receptores tipo Toll para reconocimiento de bacterias patógenas), interfiere con numerosos ritmos circadianos en lugares tan dispares como hipotálamo, hígado o gónadas, y puede ser causa de alteraciones metabólicos como la obesidad.



- Modificación de genes reloj en ratones; dieta convencional (línea negra), dieta alta en grasa (línea gris) -

(Kohsaka y col.)

Además, la microbiota podría tener una insospechada influencia en los ritmos de hambre y saciedad. Se estipula que las bacterias el intestino serían capaces de mediar fenómenos de hambre incentivada hacia ciertos alimentos e inducir síntomas físicos y psicológicos ante la falta de los mismos. Algunas especies parece mostrar una apetencia particular por ciertos productos; así, por ejemplo, Prevotella y Roseburia prefieren carbohidratos, Bifibobacteria crece mejor con fibra, y Bacteroides metaboliza principalmente grasa. Las células gliales y las neuronas de los plexos del intestino se encuentran en continua relación con las bacterias del mismo, que pueden regular sus funciones y constituir una vía de conexión entre intestino y sistema nervioso central, por lo que algunos investigadores sugieren la existencia de un eje microbiota-intestino-cerebro. 

No obstante, el estudio de la microbiota está aún en sus etapas iniciales y muchas investigaciones se realizan en ratones lo que en ciertos casos, supone una limitación a la hora de estudiar los ritmos circadianos de alimentación. Las especies bacterianas de humanos y ratones no son las mismas y tampoco se conocen las especies implicadas en patologías como la obesidad o el síndrome de intestino irritable o el papel que jugaría la alteración de las mismas. Además, existen dudas sobre las distintas dietas usadas en ratones, tanto las habituales como control (chow diet) cuya composición podría según el lugar de producción, como las altas en grasas, donde las proporciones de macronutrientes también varían o se incluyen cantidades exageradas de azúcar, lácteos, y otros alimentos que no parecen ser bien tolerados en ratones. La importancia del uso de ratones en los estudios sobre microbiota es indudable, pero de cara a un futuro sería interesante plantear alternativas como los cerdos o algunos primates.

Modificación del horario de comidas y su efecto en los ritmos biológicos

- Patrones alimentarios en sociedades ancestrales

El patrón actual de consumo promovido por las recomendaciones nutricionales oficiales de hacer tres comidas al día más dos tentempiés podría calificarse de anormal desde un punto de vista evolutivo. Los ritmos de alimentación y ayuno en las sociedades ancestrales podrían haber sido muy distintos a los horarios de comidas a los que estamos acostumbrados en la actualidad y ya hemos comentado en otras ocasiones que lo más habitual para nuestros antepasados era realizar una comida principal en las últimas horas del día después de haber pasado largas horas de cacería. Los alimentos que constituían la base de su alimentación, como las carnes, los pescados o los vegetales aportaban suficiente energía y nutrientes para subsistir con una disponibilidad intermitente y un número pequeño de ingestas. Los carnívoros así como los cazadores-recolectores antropoides parecen adaptados a comer de forma intermitente en función de la disponibilidad y, en un ambiente sujeto a cambios, la habilidad para funcionar física y mentalmente sin un suministro continuo de alimento bien pudiera considerarse una ventaja para la supervivencia por lo que, a diferencia de lo que se suele afirmar, es poco probable que el hombre paleolítico se viera sometido a condiciones de escasez de manera frecuente. Muy probablemente la costumbre de hacer varias comidas importantes a lo largo del día fuera adoptada por nuestros antepasados agricultores, ya que la disponibilidad de alimento procedentes de las cosechas era mayor.


Durante millones de años, la luz natural constituyó la única fuente lumínica y el reloj biológico estaba perfectamente sintonizado a un funcionamiento diurno. Parece existir un ritmo circadiano de hambre cuyo máximo valor se registra en torno a las 8:00 PM dándose la mínima sensación de hambre en torno a las 8:00 AM. Este ritmo es independiente de otros factores como el intervalo entre comidas, la cantidad total de alimento ingerido o el tiempo desde la hora del despertar, y parece tener sentido desde un punto de vista evolutivo, justificando que el desayuno sea la comida menos copiosa del día. mientras la mayor se realizaría justo antes de la noche, cuando la actividad es menor, reponiendo así las reservas energéticas que serán usadas al día siguiente. Por tanto parece plausible afirmar que, frente a la costumbre habitual de realizar frecuentes comidas a lo largo del día, es posible cumplir con nuestras necesidades nutricionales independientemente del número de ingestas si sabemos elegir los alimentos adecuados.

- El ayuno, un método para mejorar la salud

Hace ya años dedicamos una entrada completa a hablar del ayuno intermitente, por lo que no queda demasiado que añadir a lo ya explicado entonces. No obstante, la evidencia científica referente al ayuno intermitente en humanos no deja de crecer, y así lo demuestra la publicación el año pasado de una revisión sistemática que incluye tres ensayos clínicos en los que se describen numerosas mejoras en peso corporal y distintos parámetros clínicos como el perfil lipídico o los marcadores de inflamación, aunque deja claro la necesidad de seguir investigando.


Lo cierto es que mantener una ventana de alimentación limitada a unas pocas horas diarias es, como acabamos de comentar más arriba, lógico desde un punto de vista histórico y además parece aportar beneficios de salud a partir de varios mecanismos como son la mejora de la sensibilidad a la insulina, la optimización del metabolismo de las grasas, la adaptación de las células al estrés o la potenciación de los mecanismos de reparación del daño molecular.

- Cambiando el horario de comidas

Luz-oscuridad, ayuno-alimentación y sueño-vigilia parecen ser los tres procesos biológicos que más claramente están regidos por ritmos y, como hemos visto a lo largo de estas entradas, hay una creciente evidencia de que los mecanismos metabólicos y neurológicos que controlan estos procesos están interconectados a nivel hipotalámico y se comunican mediante distintos sistema, entre ellos el de las incretinas, hormonas que se producen en el intestino en respuesta a los alimentos. El sistema circadiano controla los ritmos de alimentación y de sueño y, a su vez, el patrón alimenticio puede regular el funcionamiento de este sistema por lo que resulta interesante estudiar qué efectos tendría la modificación del horario de comidas. Los ritmos circadianos en estómago, duodeno, páncreas, hígado y otros órganos necesitan estar en sintonía con la ingesta diaria y si ésta cambia los ritmos deben cambiar con ella para ajustar las funciones digestivas y metabólicas de los distintos órganos y aprovechar correctamente los nutrientes que consumimos. Estos procesos se han observado ampliamente en ratones, sin embargo los datos en humanos son reducidos; dado que las guías de recomendaciones nutricionales clásicas desde hace más de medio siglo establecen que es más saludable realizar cinco ingestas diarias y destacan la importancia del desayuno (que además suele ser rico en carbohidratos), prácticamente todos los estudios realizados sobre ritmos circadianos se han practicado en humanos sincronizados a este esquema de comidas.

Por su papel tan sometido a debate en los últimos años, algunas investigaciones se han cuestionado qué efectos podría tener consumir hidratos de carbono en diferentes franjas horarias. Lo visto hasta ahora sobre ritmos circadianos parece indicarnos que, si la sensibilidad a la insulina es mayor por la mañana, la mayor parte de los carbohidratos deberían consumirse en las primeras horas del día. En este escenario, la captación y utilización de la glucosa por los tejidos sería mayor, pero también lo sería la acumulación de grasa en caso de un consumo excesivo. Por otro lado, el consumo de carbohidratos en las horas nocturnas tiene efectos beneficiosos; los carbohidratos facilitan el paso del triptófano a través de la barrera hematoencefálica y en las fases del sueño REM se incrementa su consumo a nivel cerebral. En el caso de los deportistas, el tejido muscular presenta mayor sensibilidad a la insulina en el periodo posentrenamiento independientemente de la hora del día. Además, tomar carbohidratos en la noche, cuando la sensibilidad a la insulina es menor, podría reducir la captación de grasa y al evitar su consumo durante el día la lipogénesis se vería reducida.

¿Podríamos consumir los carbohidratos por la noche? ¿Qué efectos tendría? Aunque los estudios sobre este tema son reducidos, arrojan resultados interesantes. En el estudio de Keim y col. (imagen inferior) realizado en mujeres, las que comieron la mayoría de calorías durante el día perdieron más peso que aquellas que lo perdían por la noche, aunque gran parte de esta masa perdida fue tejido muscular. El estudio es interesante porque se realizó un control riguroso de la ingesta y el entrenamiento combinaba ejercicio cardiovascular y de fuerza aunque el pequeño grupo de estudio (10 personas) y el uso de bioimpedancia para medir la composición corporal restan potencia al resultado.


Como llevamos comentando durante toda la entrada, ritmos circadianos y horario de comidas van de la mano pero, ¿cuál depende de cuál? Esto es lo que cuestionan Sofer y col., y en un intento de responder a esta pregunta se plantean si cambiar el momento habitual de consumo de carbohidratos cambiaría también los ciclos de diferentes hormonas. Para ello sometieron a 78 policías con sobrepeso a dos regímenes controlados durante 6 meses. iguales en porcentajes de macronutrientes y contenido calórico pero introduciendo los carbohidratos en la mañana o la noche en los distintos grupos. Al finalizar el estudio el grupo que había consumido la mayoría de carbohidratos por la noche había perdido más peso y mejorado algunos parámetros del perfil lipídico, presentaba mayor sensibilidad a la insulina  y refería una mayor saciedad. Se observó una oxidación de las reservas grasas durante el día y un descenso en los niveles de grelina y leptina (recordemos que los sujetos obesos presentan niveles mayores de esta hormona pero parecen tener cierta resistencia, con lo que falla a la hora de indicar saciedad), lo que parece cuestionar el sentido de introducir la mayor cantidad de carbohidratos durante el día.



- Modificación del ritmo de leptina al final de experimento -
(de Sofer y col.)

Al final, si ponemos en común todos los estudios consultados bien podemos decir que, aunque el "timing" de carbohidratos puede tener cierta utilidad según los objetivos de cada persona, el consumo total de calorías es un factor mucho más importante a la hora de determinar la pérdida o ganancia de peso y que los patrones dietéticos de una persona deberían ajustarse a su estilo de vida y sus necesidades sin miedo a factores como el número o el horario de comidas que parecen ser secundarios. Con las proteínas pasa algo parecido, siendo indiferente el horario en que se consuman o el número de veces en que se divida su ingesta.

Para concluir, el mensaje con el que podemos quedarnos después de haber estudiado en profundidad los ritmos circadianos de la alimenatción es que los hábitos alimentarios actuales no solo promueven la obesidad por el número o el horario de comidas, sino también por la composición de la dieta y por la completa incompresión de nuestro reloj biológico.



BIBLIOGRAFÍA

lunes, 11 de abril de 2016

El reloj biológico (2ª parte): principales ritmos circadianos en la alimentación (I)

"Aquellos que creen no tener tiempo para una comida saludable
antes o después tendrán que encontrarlo para estar enfermos"
Edward Stanley

Alguien dijo que somos lo que comemos y no le faltaba razón ya que todos y cada uno de los alimentos que ingerimos tienen un profundo efecto en nuestro organismo. Comentábamos el año pasado que muchos de los procesos que tienen lugar en el cuerpo humano están controlados por el sistema circadiano y siguen un ritmo oscilante a lo largo del día. La luz tiene un profundo efecto sobre el funcionamiento de este sistema, siendo el principal factor sincronizador de todos los ritmos con especial atención al ciclo de sueño-vigilia sin embargo estímulos actuales como la luz artificial tienen un profundo efecto disruptor en el correcto funcionamiento de estos ritmos. Con la alimentación ocurre algo parecido.

En nuestros días la disponibilidad de alimentos es continua sin embargo durante millones de años nuestros antepasados se vieron expuestos a periodos de escasez y adaptaron su actividad a una cierta variabilidad lo que llevó al desarrollo de ritmos circadianos relacionados con los procesos de alimentación que están presentes en multitud las especies y persisten hoy en día. En esta entrada y la siguiente continuaremos nuestro recorrido por el mundo de los ritmos biológicos, comentando en esta ocasión los principales ritmos relacionados con la ingesta de alimentos, la digestión, algunas hormonas y los ritmos de hambre y saciedad, y veremos que no solo somos lo que comemos sino también cuándo comemos.

El reloj de la alimentación

- Genes reloj y regulación de los ritmos circadianos

Los ritmos circadianos están dirigidos por genes reloj que se expresan en el núcleo supraquiasmático de forma cíclica y transmiten información sobre la medida del paso del tiempo a la célula. El ciclo comienza con Bmal1 (Brain and Muscle ARNT-like protein 1) y Clock (Circadian Locomotor Output Cycles Kaput). Cuando los niveles de estas proteínas se incrementan, Bmal1 y Clock se unen formando un heterodímero que interacciona con las denominadas secuencias E-box en las regiones promotoras de los genes Period (Per) y Criptocromo (Cry), incrementando su expresión. Per y Cry se unen formando heterodímeros que actúan como represores de Bmal1:Clock, reduciendo su expresión. Este bucle se sucede a lo largo de 24 horas aproximadamente y es finamente regulado por procesos como la fosforilación o la acetilación.


A primera vista, este proceso puede parecer algo fútil; que unas proteínas tengan como función facilitar la expresión de otras proteínas cuya función a su vez es reducir la expresión de las primeras parece no llegar a ningún sitio, pero es realidad un método muy lógico para medir el paso del tiempo. Al fin y al cabo las agujas del reloj también dan vueltas a lo largo del día para acabar volviendo al mismo sitio. El marcapasos central del sistema circadiano se encuentra situado en el núcleo supraquiasmático del hipotálamo y ajusta su actividad a la variación de luz ambiental a lo largo de un día, pero los relojes celulares están presentes también en otros muchos órganos del cuerpo humano y son regulados por distintos estímulos, algunos originados en el núcleo supraquiasmático, otros ambientales como la comida o la temperatura, y otros fisiológicos como las hormonas.

Hasta ahora, el núcleo supraquiasmático ha sido la única estructura caracterizada capaz de dotar al organismo de un orden temporal, sin embargo la luz no es el único estímulo al que se pueden sincronizar nuestros ritmos corporales. En 1922, Ritcher estudiaba los efectos de distintas variables ambientales en la actividad motora de ratas de laboratorio limitando la disponibilidad de alimento a una franja horaria de 25 minutos y observó que los animales incrementaban su movilidad 2 a 3 horas antes de dicho horario de comidas; este comportamiento recibió la denominación de actividad anticipatoria al alimento (en inglés food-anticipatory activity, FAA). Posteriormente se ha comprobado que la imposición de horarios restringidos de alimento también sincroniza procesos fisiológicos asociados al balance energético y la digestión. Estos hallazgos han dado origen a la teoría de que existe al menos otro gran reloj en el organismo de los mamíferos: el oscilador sincronizado por alimento (en inglés, food entrainable oscillator, FEO).

- Organización del oscilador sincronizado por alimento -
(adaptada de Carneiro y col.)

- El horario de comidas, regulador de los relojes gastrointestinales

La comida parece ser un potente sincronizador de los relojes periféricos y es capaz de dirigir numerosos procesos fisiológicos y el comportamiento del individuo. Stephan observó que los ratones con una lesión completa del núcleo supraquiasmático continuaban mostrando un comportamiento de anticipación al horario limitado de disponibilidad de comida, por lo que la actividad anticipatoria al alimento podría generarse por un mecanismo independiente del núcleo supraquiasmático.


Se desconoce el sustrato anatómico de este supuesto sincronizador u oscilador. Durante años se ha intentado localizar lesionando distintas estructuras en ratones sin obtener ningún resultado concluyente, ya que la actividad anticipatoria se mantiene a pesar de la sección del nervio vago (vagotomía), la destrucción de los plexos nerviosos o de los órganos del olfato y/o el gusto. Al estudiar estos elementos de forma aislada es posible que otros que permanecieran intactos durante los experimentos podrían mantener los ritmos de anticipación. Poulin y Timofeeva, los primeros en estudiar el funcionamiento de genes reloj en distintas áreas del cerebro, defienden que el papel sincronizador de las comidas no se limita a una estructura o región única, y parece claro que no existe una vía neuronal aislada y exclusiva que medie la sincronización a la comida, proceso en el que también estarían envueltas distintas sustancias.

La expresión de los genes reloj en el intestino está fuertemente influenciada por la ingesta de alimentos, que podrían constituir un estímulo que influye e incluso sobrepasa el control del marcapasos central. Cuando la comida se restringe a unas pocas horas durante la fase lúmínica del ciclo luz-oscuridad, el patrón de sueño de los ratones se altera, lo que indica que el horario de comidas puede regular la función de las regiones cerebrales responsables del ciclo sueño-vigilia. La alternancia día-noche también repercute en los ritmos intestinales; se ha observado que las molestias gastrointestinales constituyen la principal queja en los trabajadores a turnos. La influencia del oscilador sincronizado a la comida bien podría extenderse a prácticamente todos los osciladores circadianos del sistema nervioso y los órganos y tejidos periféricos, y al mismo tiempo el núcleo supraquiasmático ejercería cierto control sobre él, estableciéndose una relación bidireccional.

Varias funciones del aparato digestivo, como el vaciamiento gástrico, la motilidad colónica, la síntesis de ADN o la renovación de las células epiteliales muestran ritmos circadianos. Los genes reloj en el intestino de ratones muestran un patrón de expresión rítmico cuando se mantiene a los animales a un ciclo luz-oscuridad de 12 horas de duración en cada fase. Las proteínas Bmal1 y Cry1 y el ARN de Bmal1, Cry1, y Cry2 muestran mayores niveles entre las 0:00 y las 4:00 horas, mientras que las proteínas y el ARN Per presentan un pico de expresión entre las 16:00 y las 20:00. El horario de comidas puede cambiar la expresión de los genes reloj periféricos y cuando el alimento se restringe a 2 horas diarias durante 2-3 semanas los ritmos circadianos de procesos endocrinos y del balance energético se sincronizan preferentemente a los horarios de alimentación y por lo tanto pierden su ajuste hacia la alternancia día-noche. Sin embargo, varias proteínas transportadoras de las células intestinales no muestran ningún ritmo circadiano en los ratones mutantes para el gen Clock, por lo que este gen es más importante que la presencia de comida.

- Variaciones de expresión de genes reloj a lo largo del día -
(adaptada de de Farias Tda S y col.)

Se ha podido determinar que este oscilador se manifiesta únicamente bajo condiciones catabólicas, ya sea por restricción de alimento o durante el ayuno y no ante la abundancia de comida, la alimentación a voluntad (ad libitum) ni en animales obesos. También se sabe que para que el pulso de alimento adquiera propiedades como sincronizador, debe aportar calorías suficientes.

Ritmos circadianos del sistema digestivo

- Motilidad del tracto gastrointestinal

El tracto gastrointestinal presenta una serie de patrones de movimiento finamente regulados por el sistema nervioso autónomo que, en su porción entérica, está compuesto por cien millones de neuronas. Ciertas células situadas en los plexos nerviosos actúan como auténticos relojes del tracto gastrointestinal, que muestra una actividad periódica y está sincronizado con el núcleo supraquiasmático.

Los movimientos de peristalsis tienen la función de transportar el alimento a lo largo del tubo digestivo desde el esófago al colon. El vaciamiento gástrico presenta ritmos diarios; durante las últimas horas de la tarde y la noche los tiempos de retención son mayores, frenándose hasta un 50%. El sistema nervioso parasimpático a través de los nervios vago y pélvico estimula la motilidad mientras que el sistema simpático la disminuye, incluso hasta detenerla. El sistema nervioso central regula la motilidad intestinal de modo que los ciclos sueño-vigilia influyen en los ritmos del intestino; la sección del nervio vago suprime este control central, dejando como único sincronizador el horario de comidas.


Los complejos motores migratorios del intestino son movimientos de ondas lentas producidos en ausencia de alimento. Cada complejo motor migratorio comienza en el estómago a una velocidad de 3 ciclos por minuto y se mueve a lo largo del intestino causando contracciones hasta llegar al colon, donde se mueve a unos 12 ciclos por minuto. La velocidad se modifica a lo largo del día, siendo mayor por la noche. Hormonas gastrointestinales como la motilina o la grelina están implicadas en la generación de estos complejos motores migratorios. Otras hormonas como la gastrina, la colecistoquinina o la serotonina median contracciones pico entre las ondas lentas que provocan contracciones segmentarias peristálticas. Además, las células neuroendocrinas producen melatonina, que juega un papel importante regulando los ritmos biológicos de las células intestinales, se relaciona con los ritmos biológicos de hambre y saciedad, y controla la actividad mioeléctrica.

- Ritmo de secreción gástrica

La producción de los distintos componentes de la secreción gástica sigue un ritmo circadiano en relación con las comidas. Los protones (uno de los componentes del ácido clorhídrico) se secretan por la célula parietal en mayor cantidad por la noche, existiendo un pico en torno a las 23 horas; la secreción de ácido también aumenta tras cada comida. Este fenómeno está sincronizado con la actividad parasimpática, por eso el ritmo de secreción ácida desaparece cuando se secciona el nervio vago. Lo interesante es que en células parietales in vitro (de ratón) se produce un ritmo de secreción de ácido que es endógeno, por tanto el vago no es el origen del ritmo sino un sincronizador.


Las células oxínticas producen bicarbonato que, junto con otras sustancias, constituye una barrera de protección contra la acidez del estómago. También existe pico de producción por la noche, por lo que la producción de ácido y barrera están sincronizadas. Si esta sincronización se pierde se incrementa el riesgo de úlceras.

- Ritmos de producción de sales biliares y metabolismo lipídico

Las sales biliares son imprescindibles para la correcta digestión y absorción de los ácidos grasos, el colesterol y las vitaminas liposolubles. Las sales biliares son sintetizadas en el hígado a partir del colesterol por medio en enzimas que muestran un ritmo circadiano. Los estudios en ratones, que se presentan un hábito de alimentación nocturno, muestran que la mayor actividad de estas enzimas tiene lugar durante la noche; cuando se fuerza un cambio en las horas de comidas, los ritmos se modifican para sincronizarse al nuevo horario, lo que indica que existe regulación por parte de hormonas y otras moléculas sintetizadas en el tracto digestivo; se ha especulado que la insulina a nivel hepático no solo influye en el metabolismo de la glucosa, sino también de los ácidos biliares y otras moléculas de naturaleza lipídica.


- Niveles de expresión de los genes que regulan la síntesis de colesterol y sales biliares -
(adaptada de Ovacik y col.)

En humanos los ácidos biliares presentan un ritmo de secreción diurna con dos importantes picos en torno a las 13:00 y 21:00, que se presentan independientemente del estado de alimentación o ayuno aunque en el primer caso van a ir acompañados de sendos picos en la concentración de triglicéridos en suero (procedentes de la dieta). Por su parte, la síntesis de colesterol sigue un ritmo de predominio nocturno. Estos ritmos tienen influencia en la composición de las distintas moléculas transportadoras de colesterol (como LDL, HDL y quilomicrones) y podrían ser de utilidad a la hora de interpretar los perfiles lipídicos de un paciente. Se estima que hasta un 20% del total de genes que se expresan en células hepáticas siguen ritmos circadianos.

- Ritmos de absorción de macronutrientes

La principal función del intestino delgado es absorber los macro- y micronutrientes procedentes de la dieta. Los distintos carbohidratos, proteínas y lípidos son metabolizados en la luz intestinal y convertidos en moléculas más simples que atraviesan la membrana de los enterocitos. Los relojes circadianos de las células intestinales regulan la función de los transportadores de membrana para distintas sustancias, existiendo ritmos de absorción para diversas funciones que han sido ampliamente estudiados en ratones. Aunque estos animales desarrollan su actividad y realizan sus comidas durante la noche muchos de los hallazgos sobre ritmos son extrapolables a humanos (teniendo en cuenta que, cuando hablamos de ritmos nocturnos en ratones estos mismos ritmos serán diurnos en humanos). 

La absorción de glucosa presenta un pico durante el periodo nocturno, aunque este ritmo parece depender de la disponibilidad de nutrientes, pudiendo cambiar el pico a la mañana si se restringe el horario de comidas durante las horas de luz. La actividad de las enzimas del borde en cepillo que metabolizan y permiten la absorción de los glúcidos como maltasa, lactasa, sacarasa o trehalasa siguen un ritmo circadiano y se sincronizan al horario de comidas. Ocurre lo mismo con el transportador de sodio-glucosa (SGLT1), el transportador de fructosa (GLUT5) o el transportador de hexosas (GLUT2).

 

El transportador de péptidos 1 (PepT1 o SLC15A1) es el principal encargado de absorción de péptidos en la membrana de los enterocitos. Los mayores niveles de expresión de esta proteína tienen lugar durante la fase de oscuridad en animales nocturnos, con un pico en la absorción de histidina que coincide con la franja horaria de alimentación. Otras enzimas como la L-leucil-naphtil-amidasa o la γ-glutamyltransferasa remedan estos ritmos. 

La mayor absorción de triglicéridos y colesterol tiene lugar durante las horas de oscuridad, en correlación con los ritmos de expresión de algunas de las proteínas involucradas en su absorción  y transporte como la proteína microsomal de transferencia de triglicéridos (MTP), la apoB o la apoAIV. Los genes que codifican la síntesis de MTP cambian su expresión en función del horario de comidas; estos ritmos disminuyen o desaparecen cuando se somete a los animales a condiciones de luz u oscuridad continuas. Las variaciones de los distintos lípidos plasmáticos y lipoproteínas se relacionan con los cambios diarios en los ritmos de expresión de MTP no solo en el intestino sino también en el hígado. Distintas enzimas para la síntesis de triglicéridos y colesterol también presentan ritmos circadianos sincronizables al horario de ingesta; no ocurre así, por ejemplo, con el receptor basurero BI (SCARB1) para HDL.

La expresión del gen Clock es de suma importancia en la regulación de los ritmos de absorción de macronutrientes, de modo que en ratones mutantes para este gen se observan diferencias significativas: la cantidad total de péptidos absorbidos a lo largo del día se reduce, mientras que la variación circadiana de la absorción de carbohidratos y lípidos se pierde, cambiando las horas de consumo pero no la cantidad total.


- Funciones reguladas por distintos genes reloj -
(adaptada de Hussain y Pan)

Los ritmos de absorción también afectan a múltiples fármacos, lo que en los últimos años ha fomentado la aparición de un amplio campo de estudio dentro de la farmacología, la cronofarmacología, que investiga el efecto de los medicamentos en función del tiempo en el que se administran y su influencia sobre los parámetros que caracterizan los ritmos biológicos, buscando las horas de mayor eficacia y tolerancia, y de menor toxicidad, adaptando el tratamiento a las variaciones rítmicas de la enfermedad en el contexto de un tratamiento que respete y restaure la estructura temporal del organismo.

Ritmos circadianos del sistema endocrino y el metabolismo

- Insulina y glucosa

Los ritmos biológicos relacionados con el metabolismo de la glucosa y la secreción de insulina son de gran importancia y han sido ampliamente estudiados por su relación con la patología en seres humanos. Los niveles de glucosa en sangre siguen un claro ritmo siendo la glucemia basal mayor durante el día y menor por la tarde. Existen además fluctuaciones constantes y picos en relación con las comidas. La producción de insulina y la sensibilidad a ésta también varían a lo largo del día. En las primeras horas la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina son más altas, de modo que la ingesta de una cierta cantidad de carbohidratos produce una menor secreción de insulina en comparación a la que se produciría durante la tarde-noche. Ahora bien, los ritmos de glucosa e insulina deben entenderse en relación a las comidas. Durante el día, los alimentos que ingerimos constituyen la principal fuente de glucosa para el organismo; en cambio, por la noche, la glucosa es obtenida de las reservas hepáticas de glucógeno.



- Glucosa e insulina plasmáticas ante la ingesta de una misma cantidad de glucosa a distintas horas -

(de Kalsbeek y col.)

Podría existir un receptor hepático de melatonina que medie procesos de resistencia a la insulina en aquellos casos de disrupción del ritmo sueño-vigilia. Las alteraciones de los ritmos biológicos, ya sea por lesión del núcleo supraquiasmático (estudiado en ratones), patrones sueño-vigilia alterados o modificación de los hábitos alimentarios puede resultar en resistencia a la insulina e incremento de peso. En los diabéticos el ritmo normal de glucosa aparece alterado. La disrupción de los ritmos circadianos a nivel de la célula beta pancreática puede por sí misma alterar la secreción de insulina y llevar al desarrollo de diabetes.

- Glucagón

La otra gran hormona responsable del metabolismo de la glucosa, el glucagón, tiene un efecto antagónico al de la insulina. El ritmo de glucagón ha sido descrito claramente en ratones. Las ratas alimentadas a voluntad no mostraron un ritmo especialmente claro, aunque la cantidad de glucagón secretada durante el periodo de oscuridad fue significativamente mayor que la cantidad en el periodo de luz. En ratas sometidas a restricción de alimento, sin embargo, la ritmicidad es más pronunciada, observándose un claro pico de secreción justo antes del inicio del periodo de actividad; en estas ratas la producción de glucagón también va a ajustarse a la ingesta, por lo que el ambos ritmos se superponen.

En ratas alimentadas, el glucagón no es el responsable del ritmo de glucosa. Durante el ayuno, sin embargo, el glucagón podría contribuir a la movilización de energía ante el inicio del periodo de actividad.

- Leptina

La leptina es considerada la hormona de la saciedad. Se secreta en relación con la magnitud de las reservas energéticas del organismo, de modo que la presencia de leptina indica disponibilidad de nutrientes y fomenta los procesos que elevan el gasto energético y la utilización de las reservas a múltiples niveles.


- Ritmo circadiano de leptina -
(de Sakumaran y col.)

La leptina presenta en seres humanos un ritmo circadiano independiente de la ingesta de alimentos, con un pico de producción durante las horas centrales de la  noche (debido al ayuno nocturno) y una caída posterior hasta alcanzar concentraciones bajas durante el día para volver a elevarse a partir de la tarde. El ritmo de secreción de leptina está influido por hormonas como la insulina o el cortisol. En personas con hábito nocturno la amplitud del ritmo de leptina disminuye mucho. Los sujetos obesos presentan una mayor concentración de leptina la cual, no obstante, es incapaz de ejercer acción saciante.

- Grelina

La grelina es la principal hormona orexigénica y podría tener un papel en la actividad anticipatoria a las comidas. La secreción de grelina exhibe un claro ritmo circadiano con un pico al final de la fase luminosa en ratas con alimentación ad libitum, que cambia cuando se modifica el horario de comidas o restringe el alimento a una cierta franja horaria independientemente del ciclo luz-oscuridad. Numerosas estructuras en el sistema nervioso central parecen tener receptores para grelina, por lo que el papel de esta hormona iría mucho más allá del circuito de hambre-saciedad. La grelina plasmática se incrementa en las horas previas a las comidas en horario habitual. La administración de grelina estimula el hambre y la actividad.

- Cortisol y catecolaminas

El cortisol tiene un papel fundamental en el despertar, momento en el cual registra sus niveles más altos. Los niveles de cortisol se relacionan con ansiedad, mayor sensación de hambre, y dificultad para concluir la ingesta en el desayuno. Junto con las catecolaminas (adrenalina, noradrenalina) parece mediar procesos de apetencia por los hidratos de carbono, aunque aquellas no parecen exhibir un ritmo circadiano claro. El ritmo de cortisol parece seguir un curso inverso al de leptina.

- Hormona del crecimiento (GH)

La secreción de GH tiene lugar de forma pulsátil, con 6 a 12 pulsos a lo largo del día apareciendo el mayor de ellos durante el sueño (aproximadamente una hora después del comienzo del sueño nocturno para la mayoría de las personas). La producción de hormona del crecimiento puede ser estimulada por numerosos factores, siendo los más importantes el sueño y el ejercicio. Los niveles de GH carecen de ritmo en ausencia de sueño, sin embargo cuando se mantiene un hábito de sueño regular, esta hormona exhibe un ritmo circadiano bastante claro. Estudios en trabajadores a turnos empiezan sin embargo a cuestionar la dependencia al sueño en la producción de GH. Brandenberger y Weibel observaron que en trabajadores nocturnos que dormían durante el día el pico de secreción de GH durante el sueño era menor comparado con el pico de secreción en trabajadores de horario convencional, sin embargo en los primeros aparecían otros pulsos diurnos compensatorios, de modo que la cantidad de GH diaria en ambos grupos era similar (imagen inferior).


- Ritmos circadianos de GH en sujetos con y sin sueño nocturno -
(adaptada de Brandenberger y Weibel)

La secreción de GH podría considerarse hasta cierto punto errática y sus niveles son difíciles de detectar debido a la alternancia de picos y valles en sus concentraciones plasmáticas. Parece que existe cierta relación entre la producción de esta hormona y el estado de alimentación, y el ayuno podría incrementar o potenciar sus pulsos de liberación tanto en frecuencia como en amplitud.

No olvides seguir leyendo la siguiente entrada de esta serie, donde continuaremos explicando los ritmos biológicos de hambre y saciedad, el papel del horario de comidas y la flora bacteriana intestinal en la alimentación y los efectos de la modificación del horario de comidas.



BIBLIOGRAFÍA